1ist (1ist) wrote,
1ist
1ist

Categories:

Устойчивые к инсультам мыши помогли в поиске лекарств

Новости зазеркалья

Ученые создали мышь, которая намного лучше обычных грызунов справляется с последствиями инсультов. Изучение животного способно помочь в поиске новых лекарств уже для людей.

Исследователи из Австралии, Великобритании и Германии опубликовали в журнале PLoS Biology работу, в которой рассматриваются результаты удаления из мышиной ДНК гена NOX4. Этот ген кодирует белок, выполняющий роль фермента, включающегося в работу при окислительном стрессе— процессе повреждения клетки, лишенной нормального кровоснабжения.

Почему мыши-мутанты без NOX4 в разы легче переживали инсульт, искусственно вызванный учеными? Для ответа на этот вопрос необходимо немного углубиться в физиологию и биохимию инсульта, попутно затронув тему якобы предотвращающих инсульты БАД, а также прописываемой некоторыми “народными целителями” перекиси водорода от всех болезней.

Расшифровка

Названия всех генов обычно являют собой сокращения от названий тех белков, которые они кодируют. Ген NOX4— некоторое исключение, ибо его название есть сокращение от сокращения: НАДФ-оксидаза 4 типа , то есть он кодирует фермент, окисляющий молекулы НАДФ.

НАДФ собственной персоной. Эта молекула (составленная из двух нуклеотидов, т.е. частей, схожих с основными компонентами ДНК) играет очень важную роль в большей части внутриклеточных процессов

НАДФ, естественно, тоже расшифровывается: никотинамидадениндинуклеотидфосфат . Итого NOX4 можно расписать так: никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза 4 типа .

Выжить и сгореть

Молекулы НАДФ задействованы в большинстве внутриклеточных реакций, а фермент NOX4 эти молекулы окисляет. Следовательно, NOX4 влияет на едва ли не все стороны жизни клетки, а кроме того- и на ее смерть.

Когда тромб закупоривает сосуды, клетки мозга перестают получать кислород. Далее кровоток может восстановиться, но пробывшие на “голодном пайке” нейроны реагируют на это не возвратом к нормальному своему состоянию, а синтезом активных форм кислорода в повышенном количестве.

Результат контакта кожи с 30% раствором перекиси водорода – поверхностный слой кожи поврежден. Конечно, в клетках мозга после инсульта активные формы кислорода образуются в меньших количествах, но их повреждение и происходит далеко не столь стремительно. Источник Olli Niemitalo

Супероксид (молекула кислорода с одним “лишним” электроном), синглетные формы кислорода (обычная двухатомная молекула кислорода, но в возбужденном состоянии), перекись водорода— все они начинают вырабатываться в клетках после инсульта, и ничего хорошего это не сулит.

Окисление Химически процесс горения— тоже окисление. До недавнего времени в лабораторной практике для мытья пробирок применяли раствор дихромата калия в серной кислоте, эта смесь окислителей оказывала на посуду такое же действие, как прожарка ее при +400С, все органические загрязнения просто выгорали.

Высокоактивные молекулы и ионы окисляют практически все подряд, повреждая важнейшие компоненты клеток. Если этот процесс, который называют окислительным или оксидативным стрессом, заходит слишком далеко— клетки погибают.

А гибель клеток мозга, как известно, часто приводит к потере речи, параличу, нарушениям зрения или вовсе смерти— если окажутся затронуты центры, ответственные за дыхание и сердцебиение.

Перекись внутрь В ряде сомнительных источников перекись водорода (источник активных форм кислорода) рекомендуют едва ли не как лекарство от всего, от насморка до рака. Реально же даже для обработки ран раствор перекиси водорода подходит не всегда – в 2005 году было показано , что ее применение может привести к образованию больших шрамов после заживления раны. Что же касается приема внутрь, то это, по мнению врачей, не самая удачная идея, причем не только потому, что не существует подтверждающих эффективность метода научных исследований. Пить перекись в низкой концентрации бесполезно (разложится еще в пищеводе и желудке, не попав в кровь), в высокой – опасно (результатом будет химический ожог), ну а внутривенная инъекция чревата некрозом тканей.

Очевидно… и неэффективно

Первый способ борьбы с инсультом— восстановить кровоток. Далее надо бороться с оксидативным стрессом и вот тут вступает в дело биохимия. Что делать с избытком чрезмерно активных молекул?

Радикальная борьба с тромбом – хирургическим путем. Сначала пробуравить, потом раздуть специальный баллончик, расширить сосуд и вытащить препятствие Источник Neilbarman

Наиболее очевидный вариант, который рассматривали врачи, заключался в использовании веществ, нейтрализующих активные формы кислорода— антиоксидантов. Антиоксиданты можно встретить в рекламе многих биологически активных добавок и кое-где прямо говорится о том, что они помогают справится с последствиями инсультов. Или предотвратить их, что тоже на первый взгляд вполне убедительно.

Продажи пищевых добавок в США за последние два десятилетия резко выросли. В России – тоже. Вопрос только в том, помогло ли это в борьбе с болезнями или просто позволило заработать производителям и продавцам Источник ucce.ucdavis.edu

Однако на практике этот подход далеко не идеален по ряду причин. Во-первых, оксидативный стресс развивается в первые сутки после инсульта, а во-вторых – далеко не все клинические испытания подтвердили работоспособность этой идеи.

В обзоре American Journal of Clinical Nutrition 2000 года со ссылкой на ряд исследований показано, что принимающие витамины А и C, обладающие антиоксидантным действием, умирают от инсультов ничуть не реже, чем те, кто витамины не пьют вовсе. А те, кто принимали большие дозы витамина E, также антиоксиданта, оказались подвержены риску геморрагического (с кровоизлиянием в мозг) инсульта не меньше, а больше.

Слепое исследование – пациент не знает, что именно принимает. Двойное слепое исследование – ни пациент, ни врач не знают, что же именно представлял собой препарат (это станет известно лишь после испытаний, ампулы/банки с таблетками помечены каким-то нейтральным образом вроде численного кода) Источник Scientific Misconduct Blog

В 2003 году Neurology опубликовал данные, из которых следовало что витамин C все-таки помогает снизить риск инсульта— но в том же году авторитетнейшее издание Lancet опубликовало и результаты так называемого метаисследования, включившего свыше 81 тысячи человек в разных экспериментах. Витамин Е по этим данным оказался для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний абсолютно бесполезен.

То, что одна часть мозга на этом томографическом снимке темнее другой (слева) – это не сбой прибора, а последствия инсульта. Эти ткани повреждены Источник Lucien Monfils

Испытания антиоксиданта NXY-059, разрабатываемого как препарат для применения в первые часы после инсульта, дали отрицательный результат . Пациенты, получавшие вместо лекарства плацебо, в итоге выздоравливали (или не выздоравливали) с той же вероятностью— итогом этих исследований стало сворачивание программы по разработке препарата.

Антиоксиданты оказались либо бесполезны, либо полезны отнюдь не в той степени, чтобы моментально ставить на ноги переживших инсульты. И в том числе по этой причине поиск эффективного препарата, минимизирующего повреждения клеток, продолжился.

Нужна пересадка мозга После того, как клетки погибли – сразу или в результате оксидативного стресса, повреждения все еще можно восстановить. Хотя бы в теории – на животных успешно опробована пересадка донорских клеток мозга . А еще на крысах изучаются способы ускорить регенерацию тканей и органов .

Лишний фермент

Поскольку ранее было показано, что фермент NOX4 активно участвует в развитии окислительного стресса, у медиков и ученых появилась следующая мысль— а нельзя ли на время этот фермент как-нибудь отключить?

Воплощением этой идеи в жизнь занялись с нескольких сторон. Фармакологи стали искать вещества, избирательно реагирующие с NOX4 и подавляющие его активность, а вот генные инженеры церемониться не стали.

Мозг обычной мыши после инсульта слева, мутантной – справа. Белая область повреждена; препарат представляет собой мозг, разрезанный в поперечной плоскости. Источник Schmidt et.al. – Post-Stroke Inhibition of Induced NADPH Oxidase Type 4 Prevents Oxidative Stress and Neurodegeneration

Были взяты лабораторные мыши, из мышей извлечены яйцеклетки, и в ДНК яйцеклеток попросту вывели из строя ген, кодирующий NOX4. Нет гена— нет и фермента, готово животное, для которого фармакологам уже ничего искать не требуется, оно никогда не будет вырабатывать этот фермент, ни до инсульта, ни после.

Вызвать же инсульт у мыши— дело хотя и тонкое (операция на питающих мозг артериях), но отработанное: равно как и анатомическое исследование поврежденного мозга. Изучение тканей под микроскопом выявило у трансгенных грызунов меньший объем повреждений, а наблюдения за мышами после инсульта показало и то, что прогноз для мутантов явно лучше, чем для их обычных собратьев. Обычные мыши после инсульта массово дохли через пять дней— а около половины мутантов пережило недельную отметку.

Мыши-мутанты идут на помощь

Генные инженеры и физиологи, работавшие с мутантными мышами, внесли значительный вклад в поиск новых лекарств от инсульта. Работа фармакологов, которые ищут способы подавить активность NOX4 теперь приобрела дополнительный смысл— а кроме того, попутно ученые узнали еще довольно много нового.

Было, к примеру, показано что вещество, проходящее под обозначением VAS2870 и рассматривавшееся как возможное лекарство, оказывает практически такой же эффект, как и удаление гена. Это не означает, что его уже можно давать больным, но как минимум указывает на перспективность дальнейших исследований, причем вполне конкретных. То есть способных принести результат во вполне обозримые сроки.

Источник: http://www.gzt.ru/topnews/science/-ustoichivye-k-insuljtam-myshi-pomogli-v-poiske-/326269.html?from=reader

Tags: Наука
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Comments allowed for friends only

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments